自焚性碳酸盐连接剂用于CD19-Budesonide抗体-药物联合体

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学 是一个学科.

背景情况:

• 抗体-药物合物 (ADCs) 需要有效的合策略来进行强大的小分子有效载荷.
• 通过基组将连接器连接到有效载荷的选择有限,阻碍了ADC的开发.
• 布德索尼德是一种葡萄糖皮质体受体激动剂,它需要一个功能组来连接链接器.

研究的目的:

• 开发一种新型释放组,用于稳定连接器附着于布索尼德的C21-基组.
• 为了创建基于布索尼德的ADC,以改善针对癌症治疗的特性.
• 在临床前模型中评估新的ADC的疗效.

主要方法:

• 开发一种基于2-aminopyridine的释放组,用于对-aminobenzyl carbamate (PABC) 的链接器.
• 合成和表征布塞索尼德-链接剂中间体.
• 在生理和酸性pH下评估布索尼德释放率.
• 对抗CD19抗体的结合和ADC23的评估在体外和体内.

主要成果:

• 2-阿米诺皮里丁释放组使其能够稳定地附着于布松胺的C21-基组.
• 有效载荷的释放是由二酸-PABC键的蛋白质酶介导裂变引发的.
• 添加一个聚乙烯甘醇 (PEG) 组增强了CD19-budesonideADCs的链接器水友性.
• 在小鼠中,ADC23证明了向表达CD19细胞的向输送,并抑制了B细胞激活.

结论:

• 一个新的释放组策略促进了基于布索尼德的ADCs的开发.
• ADC23显示出作为针对CD19阳性恶性瘤的向治疗的前景.
• 开发的链接器技术为未来的ADC开发提供了一个多功能平台.