帕克斯洛维德TM的PBPK建模:将旋转器转换动力学纳入高级溶解和吸收模型
Rohit Jaini1, Jian Lin2, Li Di2
1Drug Product Design, Pharmaceutical Sciences Small Molecule, Pfizer Inc., Cambridge, MA 02139, United States.
使用旋转器转换动力学模拟PAXLOVIDTM (nirmatrelvir/ritonavir) 的吸收. 这种基于生理学的药理动力学模型准确地预测了临床数据,支持其在儿科剂量建议中的使用.
科学领域:
- 药理动力学 药理动力学
- 药物新陈代谢 药物新陈代谢
- 计算建模 计算建模
背景情况:
- 帕克斯洛维德 (PAXLOVIDTM) 结合了SARS-CoV-2 Mpro 抑制剂尼马特里尔维尔与里托纳维尔,以增强尼马特里尔维尔的暴露.
- 尼尔马特雷尔维尔在溶液中表现出体,在ANTI和SYN形式之间转化.
- 这种旋转转换发生在与溶解相似的时间尺度上,可能会影响口服吸收.
研究的目的:
- 为PAXLOVIDTM开发一种基于生理学的药理动力学 (PBPK) 模型,其中包括nirmatrelvir旋转器转换动力学.
- 通过考虑溶液状态的形状变化,以机制性地描述尼马特里尔维尔口服吸收.
- 根据观察到的临床数据验证PBPK模型.
主要方法:
- 在SimcypTM中使用高级溶解,吸收和代谢 (ADAM) 模型开发PBPK模型.
- 将nirmatrelvir旋转器转换动力学 (伪第一阶,t1⁄2 ≈ 15分钟) 纳入吸收模型.
- 模拟模型和与不同剂量,配方和治疗方案的临床数据进行比较.
主要成果:
- 使用旋转器动力学的PBPK模型成功描述了nirmatrelvir.vir的临床数据.
- 预测与观察的AUCinf和Cmax比率在2倍之内.
- 该模型在不同剂量场景中显示出强大的性能.
结论:
- 尼尔马特里尔维尔旋转转换动力学是描述其口服吸收的关键因素.
- 开发的PBPK模型提供了对PAXLOVIDTM药理动学的机制理解.
- 这种经过验证的模型可以为临床研究和儿科剂量建议提供信息.
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