SGX523 通过阿尔德海德氧化酶介导的低溶性代谢物在具有人性化肝脏的奇米鼠中形成,导致脏毒性
Shotaro Uehara1, Masahiko Yasuda2, Yuichiro Higuchi1
1Liver Engineering Laboratory, Department of Applied Research for Laboratory Animals, Central Institute for Experimental Animals, Kawasaki 210-0821, Japan.
Toxicology letters
|October 8, 2023
概括
人性化肝脏小鼠显示,SGX523的氧化酶 (AOX) 代谢产生一种不太溶解的代谢物,导致脏毒性和在临床试验中观察到的晶体脏病.
科学领域:
- 药理学和毒理学 药理学和毒理学
- 药物代谢和药理动力学
- 腎病理生理學 腎病理生理學
背景情况:
- 一种c-Met氨酸激酶抑制剂SGX523在临床试验中表现出毒性,原因是管中的晶体沉积.
- 毒性与一种不太溶解的代谢物,2-氨酸-SGX523有关,该代谢物通过阿尔代氧化酶 (AOX) 代谢以物种依赖的方式形成.
- 阻塞性病被怀疑是观察到的毒性的原因.
研究的目的:
- 为了研究SGX523的新陈代谢和毒性,在具有人性化的肝脏的仿真小鼠中.
- 阐明阿尔代氧化酶 (AOX) 在有毒代谢物2-林-SGX523.3的形成中的作用.
- 评估人性化肝脏小鼠作为预测SGX523诱导毒性的模型的实用性.
主要方法:
- 在人性化肝脏小鼠,人肝细胞和小鼠肝细胞中比较2-氨-SGX523的形成活性.
- 使用AOX抑制剂 (raloxifene,hydralazine) 对来自人性化肝脏小鼠的肝细胞分离物的抑制研究.
- 在口服后对SGX523及其代谢物在人性化肝脏小鼠和非人性化小鼠的药理动力学分析.
- 在人性化肝脏小鼠中评估功能 (血清肌素,血液尿素) 和组织病理学.
主要成果:
- 与小鼠肝细胞相比,在人性化肝脏小鼠和人类肝细胞中观察到更高的2-利-SGX523形成活性.
- AOX 抑制剂显著降低了人性化肝脏小鼠肝脏部分中2-利诺-SGX523的形成.
- 人性化的肝脏小鼠表现出更高的血和尿液度的2-quinolinone-SGX523和功能障碍的标志物升高.
- 组织病理学检查显示,在人性化肝脏小鼠的脏中,结晶物质的积累和炎症细胞的透.
结论:
- 人性化肝脏小鼠有效地通过化氧化酶 (AOX) 模拟了SGX523的特定物种代谢.
- 2-氨酸-SGX523的形成是SGX523诱导的毒性,包括阻塞性病的关键驱动因素.
- 人性化肝脏小鼠作为一种有价值的临床前模型,用于研究SGX523和类似药物的新陈代谢和预测毒性.
