在基因工程小鼠模型中,CIC-DUX4融合蛋白的表达模仿了人类CIC重排的肉瘤
Peter G Hendrickson1, Kristianne M Oristian1, MaKenna R Browne2
1Department of Radiation Oncology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA.
bioRxiv : the preprint server for biology
|October 9, 2023
概括
新的CIC-DUX4肉瘤 (CDS) 鼠标模型自发地发展瘤和转移. 这些模型推进了对这种罕见而有侵略性的癌症有效治疗的研究.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- CIC-DUX4肉瘤 (CDS) 是一种罕见的,具有有限治疗选择的侵袭性癌症.
- 研究受到患者组织稀缺和有限的治疗策略的阻碍.
- 了解CDS的分子驱动因素对于开发向疗法至关重要.
研究的目的:
- 为了生成和验证CIC-DUX4肉瘤 (CDS) 的基因工程小鼠模型 (GEMMs).
- 研究这些GEMM的自发瘤形成和转移潜力.
- 阐明由CIC-DUX4融合蛋白驱动的转录调节机制.
主要方法:
- 三个条件GEMM (Ch7CDS,Ai9CDS,TOPCDS) 的生成.
- 在仿真小鼠中对自发瘤形成和转移的分析.
- 针对CIC-DUX4表达的原发性和转移性瘤的特征.
- 产生来自瘤的细胞系和ChIP-seq分析 (CIC-DUX4,H3K27ac).
主要成果:
- 这三种GEMM都表现出自发瘤形成和转移的完全透,独立于Cre-recombinase.
- 鼠标瘤始终表达CIC-DUX4融合蛋白和疾病特异性标记物.
- ChIP-seq数据验证了CIC-DUX4作为一种新型的转录激活剂.
- 研究结果支持CDS中ETS转录因子的合作和冗余作用模型.
结论:
- 开发的GEMM准确地回顾了人类CDS的关键特征,包括自发瘤发生和转移.
- 这些模型为研究CDS病原体和临床前治疗测试提供了宝贵的工具.
- 该研究验证了CIC-DUX4作为瘤发生的驱动因素,并确定了调节电路中的潜在治疗点.
