在与小肠暴露相关的表皮层真空化中的物种差异,在用异二胺分子治疗的老鼠和狗中
Jieyu Dai1, Tao Chen1, Ryan Meng1
1Preclinical Sciences and Translational Safety (PSTS), Janssen R&D, Shanghai, China.
Journal of applied toxicology : JAT
|October 9, 2023
概括
研究了由HAP-1引起的小肠真空化的物种差异. 由于肠道药物暴露较高,老鼠表现出与脂质代谢和内质网膜应激相关的持续影响,与狗不同.
科学领域:
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 胃肠病学 胃肠病学
背景情况:
- 异二胺化合物 (HAP-1) 在老鼠中引起小肠上皮层真空化,但在狗中没有.
- 尽管狗的血暴露率更高,但物种特异性毒性需要进一步调查.
研究的目的:
- 阐明HAP-1诱导的肠道真空化的物种差异背后的机制.
- 为了在多个时间点中比较可比的血暴露时,在老鼠和狗中比较HAP-1的影响.
主要方法:
- 在老鼠和狗中进行单剂和重复剂量研究,并进行药理动力学分析.
- 组织病理学,特殊染色,传输电子显微镜,以及对膜粘膜的转录基因分析.
- 在体外使用十二指管器官的研究.
主要成果:
- 老鼠表现出持续的十二指甲和十指甲真空化,脂质积累和内分泌网膜 (ER) 压力.
- 狗显示过渡性真空化与脂质积累,但没有显著的ER压力.
- 在大鼠中,HAP-1及其代谢物在肠道组织中的较高度与观察到的毒性相关.
结论:
- 在两种物种中,HAP-1诱导的肠道真空化涉及脂质代谢失调.
- 与ER相关的损伤有助于大鼠的毒性,但不是狗.
- 种类差异归因于肠道暴露于HAP-1及其反应性代谢物的变化.
