全基因组测序数据的功能过器识别了HHT和与压力相关的非编码SMAD4多化位变异>5kb的编码DNA
Sihao Xiao1, Zhentian Kai2, Daniel Murphy3
1National Heart and Lung Institute, Imperial College London, W12 ONN London, UK; National Institute for Health Research (NIHR) Imperial Biomedical Research Centre, W2 1NY London, UK.
American journal of human genetics
|October 10, 2023
概括
一个新的工具GROFFFY分析了全基因组测序数据,以找到非编码DNA中的罕见变异,改善了对单基因疾病 (如遗传性出血端膜病 (HHT)) 的诊断. 它成功地确定了标准方法遗漏的因果变异.
科学领域:
- 基因组学就是基因组学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物信息学是一种生物信息学.
背景情况:
- 全基因组测序 (WGS) 在诊断单基因疾病方面存在局限性,原因是分析非编码区域的挑战.
- 现有的WGS分析优先考虑蛋白质编码序列,经常忽视监管元素中的致病变体.
研究的目的:
- 开发和验证GROFFFY,这是一个整合功能基因组数据以优先考虑非编码区域的变异的分析工具.
- 通过识别编码序列之外的变异来提高WGS对单基因疾病的诊断产量.
主要方法:
- 开发GROFFFY,一个将功能区域坐标集成到WGS变体过中的工具.
- 在10万个基因组项目中,GROFFFY应用于WGS数据的遗传性出血端膜切除症 (HHT) 患者.
- 利用iFoldRNA对已识别的非编码变异进行二次结构分析.
主要成果:
- 在不排除因果变异的情况下,GROFFFY将每个DNA样本的平均变异数量从480多万减少到21486个.
- 在未解决的HHT病例中,在SMAD4 3'未翻译区域 (UTR) 中发现了超罕见的缺失,破坏了RNA多基化部位.
- 在受影响个体中证明了改变的SMAD4RNA表达和预测的突变部位.
结论:
- 已经确定了一种新型的功能性罕见变异类别,影响RNA多化调节系统.
- GROFFFY通过允许检测致病性非编码变异来增强WGS的实用性.
- 将基因组扩展到包括非编码监管区域是全面基因诊断所必需的.
