缺少RNA结合的TDP-43驱动了TDP-43蛋白质病变的小鼠模型中的认知衰退

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

• 包括FTLD和ALS在内的TDP-43蛋白病变涉及TDP-43的聚合和错位,导致神经元功能障碍.
• 在145 lysine (K145) 的TDP-43的乙化与疾病的发病有关.

研究的目的:

• 开发零星TDP-43蛋白质病变的内生模型.
• 调查TDP-43在K145中的乙化在神经元功能障碍和认知衰退中的作用.

主要方法:

• 在初级小鼠和hiPSC衍生的皮层神经元中生成了乙化模仿TDP-43^K145Q模型.
• 研究了TDP-43^K145Q突变小鼠来评估FTLD的标志.
• 使用了转录和拼接分析.

主要成果:

• 诱导TDP-43^K145Q的表达引发了压力诱导的核TDP-43焦点和神经元中的功能丧失.
• TDP-43^K145Q小鼠表现出FTLD的标志:TDP-43酸化,不可溶性,错位化,基因表达变化和认知缺陷.
• 表明TDP-43乙化驱动异常拼接和转录.

结论:

• 在K145的TDP-43乙化是神经元功能障碍和FTLD认知衰退的关键驱动因素.
• 这种乙化导致了调节突触可塑性和应激反应的基因的异常拼接和转录.
• 这项研究为研究TDP-43蛋白病变提供了新的范式.