向可溶性环氧化酶的PROTAC激活AMPK并抑制内分泌网膜应激
Mona Peyman1, Emma Barroso1, Andreea L Turcu2
1Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutic Chemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, Spain; Institute of Biomedicine of the University of Barcelona (IBUB), University of Barcelona, 08028 Barcelona, Spain; Spanish Biomedical Research Center in Diabetes and Associated Metabolic Diseases (CIBERDEM)-Instituto de Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spain; Pediatric Research Institute-Hospital Sant Joan de Déu, 08950 Esplugues de Llobregat, Spain.
一种名为ALT-PG2的新型蛋白质分解向化成体 (PROTAC) 有效地降解可溶性环氧化酶 (sEH) 蛋白质. 这种降解会激活AMP激活蛋白激酶 (AMPK),并减少内分泌网膜应激和炎症.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 溶性环氧化酶 (sEH) 是一种被验证的炎症和代谢疾病的药物标.
- 向蛋白质分解的嵌合体 (PROTACs) 为蛋白质降解提供了一种新的方法.
- 针对sEH降解呈现出一种新的治疗策略.
研究的目的:
- 研究一种新型的PROTAC,ALT-PG2在降解SEH蛋白中的有效性.
- 评估sEH降解对细胞信号通路的下游影响.
- 评估sEH降解对内质网膜 (ER) 应激和炎症的影响.
主要方法:
- 开发和应用ALT-PG2,一个PROTAC分子.
- 在Huh-7细胞,初级肝细胞和小鼠肝脏中评估sEH蛋白水平.
- 测量化AMP激活蛋白激酶 (AMPK) 和细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2) 的水平.
- 量化ER压力和炎症标志物的量化.
主要成果:
- 在各种细胞和体内模型中,ALT-PG2成功降解了sEH蛋白.
- sEH降解导致酸化AMPK水平增加.
- sEH降解导致酸化ERK1/2水平降低.
- ALT-PG2治疗减弱了ER压力和炎症标志物.
结论:
- 用PROTACs (如ALT-PG2) 针对sEH是一种可行的治疗干预策略.
- sEH降解促进AMPK激活,并减轻ER的压力和炎症.
- 这种方法对治疗与炎症和代谢功能障碍相关的疾病具有前景.
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