通过超大尺度模拟对PTEN误解VUS进行分类
Siddharth Sinha1, Jiaheng Li1, Benjamin Tam1
1Ministry of Education Frontiers Science Center for Precision Oncology, Cancer Centre and Institute of Translational Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Macau, Macau S.A.R, China.
Briefings in bioinformatics
|October 16, 2023
概括
计算模拟将147个不确定的意义的PTEN变体 (VUS) 分为有害和耐受的组. 这种功能性证据有助于理解PTEN在癌症和临床变异解释中的作用.
科学领域:
- 基因组学和生物信息学
- 分子生物学分子生物学
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 酸酶和张素同类素 (PTEN) 是一种瘤抑制剂,对PI3K/AKT通路至关重要.
- 生殖线PTEN变异可以通过损害其酸酶活性来增加癌症风险.
- 由于缺乏功能数据,许多PTEN变体被归类为具有不确定意义的变体 (VUS).
研究的目的:
- 为了功能性地分类147个不确定的意义的PTEN误解变体 (VUS).
- 调查这些VUS对PTEN结构完整性和酸酶活性的影响.
- 为PTEN相关癌症提供临床应用的证据.
主要方法:
- 采用分子动力学 (MD) 和复制品交换分子动力学 (REMD) 模拟.
- 分析了147个PTEN误解VUS,重点关注酸酶域的催化核内的变异.
- 通过评估它们对结构稳定性和形状变化的影响来分类变体.
主要成果:
- 成功将147个PTEN误解VUS分为66种有害变种和81种耐受变种.
- 确定了影响PTEN酸酶域结构稳定的构造变化.
- 与现有的实验和临床分类有很高的一致性.
结论:
- MD和REMD模拟是功能性PTEN VUS分类的有效工具.
- 这种分类为PTEN在癌症发病过程中的作用提供了关键的见解.
- 这些发现将有助于对PTEN变体的临床解释和患者风险评估.
