扩展 PROTAC E3 酶的可测基因组宇宙
Yuan Liu1,2,3, Jingwen Yang1,2,3, Tianlu Wang4
1Department of Biostatistics and Health Data Science, School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, IN, USA.
Nature communications
|October 16, 2023
概括
使用向蛋白解的仿真体 (PROTACs) 的向蛋白降解 (TPD) 可以向具有挑战性的蛋白质. 这项研究系统地分析了E3连接酶,确定了76个新的候选人,以扩大TPD的治疗潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 通过蛋白质分解向嵌合体 (PROTACs) 的向蛋白质降解 (TPD) 为以前无法治疗的点提供了新的治疗策略.
- 无素-蛋白酶系统 (UPS) 是TPD的核心,E3链酶在基质无化中发挥着关键作用.
- 目前,只有一小部分的人类E3酶被用于TPD,这突显了对新型E3酶招募的重大未满足需求.
研究的目的:
- 为增强TPD开发系统地表征未经探索的E3链酶.
- 为了确定新型E3结合酶候选物用于PROTAC介导的降解.
- 为研究人员提供一种资源,以发现适合特定治疗标的E3链酶.
主要方法:
- 对30个大规模数据集的全面分析,涵盖了E3结合酶的七个关键方面:化学结合性,表达模式,蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI),结构可用性,功能基本性,细胞位置和PPI接口.
- 开发一个评分系统,将信心评分,可联系性,表达模式和PPI数据结合起来.
- 创建一个易于使用的网页门户 (E3Atlas) 用于E3结合酶识别.
主要成果:
- 鉴定了几种E3酶,这些酶对PROTAC开发具有有前途的潜力.
- 系统性表征揭示了76个E3酶作为潜在的PROTAC相互作用候选者.
- 启动了E3Atlas网页门户,以方便快速识别合适的E3结合酶.
结论:
- 这种系统性分析显著扩大了用于TPD研究的E3链酶库.
- 已识别的E3结合酶候选物和E3Atlas门户可以加速开发用于癌症和其他疾病的新型TPD治疗方法.
- 利用尚未探索的E3酶对于释放向蛋白质降解的全部治疗潜力至关重要.
