对BPTF PHD指甲基氨酸读取器的基于碎片的NMR查导致了第一个小分子抑制剂

科学领域:

• 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
• 化学生物学 化学生物学
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• 甲基氨酸读者,特别是PHD手指,越来越多地被认为是人类疾病中的关键表观遗传标.
• PHD手指融合与急性髓性白血病有关,这强调了PHD抑制剂的治疗潜力.

研究的目的:

• 为了进行第一个基于片段的屏幕,针对BPTF PHD手指.
• 为BPTF PHD域识别和验证新的小分子配体.

主要方法:

• 利用联体观察的NMR用于对各种化学库的碎片选.
• 采用生物物理验证技术来优先考虑有前途的连接体支架.
• 进行结构预测,以了解连接体-蛋白相互作用.

主要成果:

• 确定了第一批专门针对BPTF PHD的几个小分子配体.
• 优先考虑两个不同的支架:含有pyrrolidine和pyridazine的碎片.
• 结构洞察力表明,这些支架与BPTF PHD的不同子口袋结合.

结论:

• 证明BPTF PHD域是可链接的,验证它作为一个可行的药物标.
• 已识别的配体作为开发化学探针研究甲基氨酸读取器的基础.
• 这项工作支持未来的治疗策略,以PHD指媒介瘤功能为目标.