设计和优化新的具有竞争力,非性,SARS-CoV-2 M^pro 抑制剂

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 病毒学 病毒学

背景情况:

• SARS-CoV-2 主蛋白酶 (M^pro) 是抗病毒疗法的关键标.
• 现有的M^pro抑制剂具有局限性,需要开发改进的候选药物.
• 有限的FDA批准的药物针对SARS-CoV-2 M^pro.

研究的目的:

• 设计和合成SARS-CoV-2 M^pro的新型,非性,竞争性抑制剂.
• 为了提高现有的M^pro抑制剂的药理学特征,而不会影响功效.
• 为了确定强大的M^pro抑制剂,提高代谢稳定性.

主要方法:

• 利用基于反应的计数工具和Shrödinger套件中的分子对接来设计虚拟图书馆.
• 使用自由能量扰动 (FEP+) 计算以根据结合亲和力优先考虑化合物.
• 合成了14种优先级的化合物,并评估了它们的生物化学和细胞活性.

主要成果:

• 几种合成的化合物证明了SARS-CoV-2 M^pro的强大和有竞争力的抑制.
• 新型抑制剂的代谢稳定性比以前的同类药物更好.
• 生物化学和细胞培养试验证实了设计的化合物的疗效.

结论:

• 该研究成功地确定了具有强大的SARS-CoV-2 M^pro抑制剂,具有增强的药理动力学特性.
• 这些新型化合物代表了作为COVID-19治疗药物进一步开发的有希望的候选人.
• 设计策略为优化抗病毒药物候选人提供了一种可行的方法.