解码类型选择性向真菌与人类HSP90的分子机制,使用多重复制分子动力学模拟和结合性自由能量计算
Jinying Cheng1, Xue Yin1, Lulu Wang2
1Department of Infectious Diseases, Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, Shandong, China.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|October 18, 2023
概括
化合物A11选择性地针对真菌热冲击蛋白90 (HSP90) 而不是人类HSP90. 这种分子机制通过利用特定物种的HSP90相互作用,为开发新型抗真菌疗法提供了指导.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 热冲击蛋白90 (HSP90) 是一种关键的分子伴侣,参与真菌毒性.
- 向真菌HSP90为抗真菌药物开发提供了治疗策略.
- 开发针对真菌HSP90的选择性抑制剂,同时节省人类HSP90,是由于进化保护的挑战.
研究的目的:
- 阐明由化合物A11.11对真菌与人类HSP90进行物种选择性向的分子机制.
- 确定负责化合物A11的差异结合的关键相互作用和残留物.
- 为设计更有效和选择性的抗真菌剂提供基础.
主要方法:
- 分子对接模拟以预测结合模式.
- 多重复制基于微秒的分子动力学 (MD) 模拟以分析形状变化.
- 具有约束力的自由能量计算,以量化约束亲和关系.
- 每个残留的自由能量分解分析以确定关键的相互作用.
主要成果:
- 与真菌HSP90NBD相比,化合物A11结合会诱导人类HSP90核酸结合域 (NBD) 中明显的形状变化.
- 具有约束力的自由能量计算显示,A11化合物与真菌HSP90 NBD的结合比与人类HSP90 NBD的结合更强.
- 在真菌HSP90 NBD中确定特定的"热点"残留物对于有利的化合物A11结合至关重要.
结论:
- 化合物A11对真菌HSP90比人类HSP90.0具有选择性.
- 该研究揭示了这种选择性的分子基础,突出了特定的残留物相互作用.
- 这些发现为选择性真菌HSP90抑制剂的合理设计提供了宝贵的见解,用于抗真菌疗法.
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