通过利用动物衍生的宏循环,富含二硫化物基架,开发黑色皮质素4受体激活剂的开发
Edin Muratspahić1,2, Despoina Aslanoglou3, Andrew M White2
1Center for Physiology and Pharmacology, Institute of Pharmacology, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
ACS pharmacology & translational science
|October 19, 2023
概括
研究人员通过将图案移植到自然支架上,为黑色皮质素4受体 (MC4R) 设计了新型联体. 这些选择性MC4R配体显示出开发更安全,副作用更少的肥胖药物的前景.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- G蛋白结合受体 (GPCR) 是主要的药物标,但实现亚型选择性仍然是一个挑战.
- 黑色皮质素4受体 (MC4R) 是抗肥胖药物开发的重要标.
- 在GPCR配体中缺乏特异性导致非目标效应和不必要的副作用.
研究的目的:
- 使用类药物设计方法设计有选择性的MC4R配体.
- 探索分子移植到稳定的基架上的分子移植的潜力.
- 为MC4R开发新的药理探针,提高选择性.
主要方法:
- 在自然来源的支架上利用了药类基因的分子接种 (protegrin-4-like-peptide-1和 arenicin-1-like-peptide-1).
- 使用功能性cAMP测定评估MC4R激活.
- 通过纳米化酶补充试验评估了G蛋白和β-逮捕蛋白的招募.
- 对相关受体 (MC1R,MC3R) 进行选择性测试.
主要成果:
- 设计的 Pr4LP1 和 Ar3LP1 完全激活了 MC4R,具有纳米分子强度.
- 体表现出强大的迷你G蛋白和β-arrestin-2招募,超过内源性α-MSH.
- 新型配体在MC1R和MC3R处不活跃,这表明亚型选择性很高.
- 这种方法成功地产生了途径和亚型选择性MC4R药理学探针.
结论:
- 来自动物的富含二硫化物支架对于设计有选择性的MC4R配体是有效的.
- 这一策略可用于开发对MC4R.的功能选择性配体.
- 开发的配体为更安全,更有效的肥胖治疗提供了潜力.
