重定向包含21个支架的三方图案的特异性,使用一种新的发现和设计方法
Derek VanDyke1, Linda Xu2, Paul R Sargunas3
1Department of Chemical and Biomolecular Engineering, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA; Translational Tissue Engineering Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA; Biologics Engineering, R&D, AstraZeneca, Gaithersburg, Maryland, USA.
The Journal of biological chemistry
|October 22, 2023
概括
科学家们使用一种新的方法设计了生物 PROTACs (生物PROTACs). 这些生物PROTACs有效降解向的致癌蛋白质,为治疗性蛋白质降解提供了一个新的策略.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 向蛋白质降解 (TPD) 是一个有前途的治疗策略.
- 生物PROTACs (生物PROTACs) 为小分子TPDs提供了一个补充的方法.
- 现有的bioPROTAC需要针对新目标进行特定的工程.
研究的目的:
- 开发一种新的方法来设计生物PROTACs.
- 通过进化结合支架来创建基于TRIM21的生物PROTAC.
- 为了验证工程生物PROTACs对瘤原蛋白的疗效.
主要方法:
- 基于人体素-C纤维素III型域 (Tn3) 的工程结合支架.
- 安装了进化的Tn3域到E3结合酶TRIM21.
- 使用酵母显示器对MALT1和EED癌原蛋白进行选择的TN3库.
- 在细胞模型中评估目标蛋白质的降解.
主要成果:
- 成功生成了TRIM21-Tn3融合蛋白,保留了结合和E3结合酶活性.
- 通过ubiquitin蛋白酶体系统证明了MALT1和EED的高效降解.
- 获得了关于结合域激烈度和E3酶利用的洞察力,用于生物PROTAC设计.
结论:
- 介绍了一种设计基于TRIM21的生物PROTAC的多功能工程方法.
- 这种方法可以创建针对新治疗点的生物PROTAC.
- 强调了生物PROTACs在向蛋白质降解疗法的潜力.
