基于药理学模型的虚拟查工作流程,用于发现针对Hsp90的抑制剂
Ofentse Mafethe1, Tlhalefo Ntseane1, Tendamudzimu Harmfree Dongola2
1Department of Biochemistry, North-West University, Mmabatho 2735, South Africa.
ACS omega
|October 23, 2023
概括
研究人员发现了新的药物候选物,其向疟疾引起的寄生虫杆菌 (Plasmodium falciparum) 的热冲击蛋白90 (PfHsp90). 这些选择性抑制剂对开发针对耐药菌株的新型抗疟疾疗法充满希望.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 寄生虫学的寄生虫学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 疟疾仍然是一个重大的全球健康威胁,因药物耐药性增加而加剧.
- 菌的热冲击蛋白90 (PfHsp90) 是一种有效的药物点,对寄生虫的生存至关重要.
- 开发选择性的PfHsp90抑制剂是具有挑战性的,因为目标的N-终端域的保护性.
研究的目的:
- 通过计算和实验方法发现PfHsp90的选择性抑制剂.
- 识别具有抗Plasmodium活性和潜在抗疟疾药物潜在的新型化学支架.
主要方法:
- 利用药模拟 (DHHRR) 来生成基于键捐赠体,疏水性群体和芳香环的模型.
- 使用虚拟选和诱导适应对接 (IFD) 来从商业数据库中识别潜在的抑制剂候选者.
- 通过基于细胞和生化分析验证的命中,以评估抗Plasmodium活性和选择性.
主要成果:
- 八种化合物对P. falciparum NF54表现出中度至高活性,IC50值在6.0至0.14μM之间.
- 这些化合物对人类细胞系 (CHO和HepG2) 的选择性指数大于10.
- 与已知的抑制剂harmine相比,四种化合物对PfHsp90抑制具有更大的选择性.
结论:
- 药模拟是一种有效的策略,用于发现针对PfHsp90.0.的多种化学支架.
- 已识别的化合物FM2,FM6,F10和F11代表了具有抗Plasmodium活性的PfHsp90有前途的新抑制剂.
- 这些成功案例需要进一步优化,以便开发出新的抗疟疾药物.
