通过正确估计使用人类肝脏奇米鼠代谢的分数来预测CYP3A介导的药物相互作用

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 药物新陈代谢 药物新陈代谢
• 药物相互作用 药物相互作用

背景情况:

• 代谢的部分 (f_m) 和运输的部分 (f_t) 对于预测药物相互作用 (DDI) 来说至关重要.
• 现有的体外系统很难在体内准确估计f_m,这是由于反映流出输送器活性 (f_t,efflux) 的限制.

研究的目的:

• 为了证明Hu-PXB小鼠在预测CYP3A介导的CYP3A/P-gp基质DDI中的有用性.
• 建立一个更准确的方法来估计体内f_m,通过计算f_t,efflux.

主要方法:

• 在体外f_m,CYP3A (f_{m,CYP3A,in vitro}) 估计使用人类肝细胞和可纳 (CYP3A抑制剂).
• 在体内f_m,CYP3A (f_{m,CYP3A,in vivo}) 由六种CYP3A/P-gp基质的临床DDI数据计算出来.
• 用Hu-PXB和SCID小鼠来评估DDI可预测性,通过将可纳和没有可纳的总清除 (CL_总) 的变化与人类数据进行比较.

主要成果:

• 在体外f_{m,CYP3A,在体外}始终高估f_{m,CYP3A,在体内}.
• 胡-PXB小鼠在CL_总变化与人类DDI数据中显示出强烈的相关性 (R² = 0.95).
• 与人类相比,SCID小鼠在CL_总变化中显示出差相关性 (R² = 0.0058).

结论:

• 通过正确估计人类f_{m,CYP3A,in vivo},Hu-PXB小鼠能够准确预测体内CYP3A介导的DDI.
• 这个模型为预测肝脏f_m和f_t,efflux在药物开发中提供了一个有价值的工具.
• 胡-PXB小鼠在DDI评估的传统方法上是一个显著的进步.