佩普MLM:通过Span蒙面语言建模,通过目标序列条件生成治疗性结合剂
Tianlai Chen1, Madeleine Dumas2,3, Rio Watson1
1Department of Biomedical Engineering, Duke University.
ArXiv
|October 24, 2023
概括
佩普MLM通过单独对目标序列进行调节,为以前无法处理的蛋白质产生新型结体. 这种计算方法可以在不需要蛋白质结构的情况下实现有针对性的蛋白质降解,从而促进治疗的发展.
科学领域:
- 计算生物学是一种计算生物学.
- 蛋白质工程是一种蛋白质工程.
- 药物发现 药物发现
背景情况:
- 缺少可访问的结合口袋和形状稳定性的向蛋白质对药物开发提出了重大挑战.
- 诱导的近距离策略,如PROTACs和分子提供了替代方案,但仍然需要小分子结合.
- 现有的计算绑定器设计方法通常依赖于稳定的蛋白质结构.
研究的目的:
- 介绍PepMLM,一种用于生成de novo线性结合物的新计算工具.
- 为了能够设计用于以前被认为是无法使用药物的目标的结合剂.
- 为了绕过对已知的3D蛋白质结构在绑定剂生成中的要求.
主要方法:
- 佩普MLM使用基于ESM-2蛋白语言模型的目标序列条件生成器.
- 一种新的跨度掩盖策略将序列定位在蛋白序列的C端.
- 精细调整ESM-2模型重建了绑定器区域,实现了低困难度.
主要成果:
- 佩普MLM实现了与验证的-蛋白对相比或比它们更好的低难度.
- 使用AlphaFold-Multimer进行的in silico基准测试显示,在结构化目标上,RFDiffusion的表现优于RFDiffusion.
- 实验验证表明,使用PepMLM衍生的病毒蛋白和亨廷顿病蛋白的内源性降解.
结论:
- 佩普MLM允许对任何蛋白的结体进行生成设计,无论结构信息如何.
- 该方法成功地证明了针对具有挑战性的治疗目标的向蛋白质降解.
- 通过扩大可药物标的范围,PepMLM显著增强了下游治疗应用的能力.
