基于甲甲酸盐的PROTAC作为DHFR特异性的化学探针
Sandeep Rana1, Patricia Dranchak1, Jayme L Dahlin1
1Division of Preclinical Innovation, National Center for Advancing Translational Sciences, NIH, Rockville, MD 20850, USA.
Cell chemical biology
|October 24, 2023
概括
新的蛋白质分解向嵌合体 (PROTACs) 降解二叶酸还原酶 (DHFR),为癌症治疗提供了一种新的方法. 这些向DHFR的PROTAC显示出对抗瘤和自身免疫治疗的前景.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 甲甲酸 (MTX) 是一种二叶酸减少酶 (DHFR) 抑制剂,用于癌症和自身免疫性疾病.
- MTX的疗效受到抵抗机制的限制,包括降低的聚胺和DHFR上调.
- MTX聚氨基化会影响细胞保留和标特异性.
研究的目的:
- 开发基于MTX的新型蛋白质分解向嵌合体 (PROTACs),用于DHFR降解.
- 研究DHFR降解药理及其对单碳生物化学的影响.
- 探索PROTACs作为癌症和自身免疫性疾病的潜在治疗剂.
主要方法:
- 基于MTX的PROTACs的合成.
- 评估PROTACs的细胞活性,蛋白酶和E3结合酶依赖性.
- 在癌症细胞系中评估DHFR降解.
- 现型分析比较PROTACs和MTX治疗方法.
主要成果:
- 开发出强大的,细胞活跃的PROTACs,在癌细胞中选择性降解DHFR.
- PROTACs 呈现出由蛋白酶和E3结合酶依赖的DHFR降解.
- 矛盾的是,MTX治疗增加了细胞DHFR蛋白表达.
- 与MTX相比,PROTACs诱导了不同的,较少有毒的表型.
结论:
- 基于MTX的PROTAC提供了一种针对DHFR的新策略,与传统的抑制剂不同.
- 这些PROTAC是研究单碳代谢和MTX多药学的有价值的化学探针.
- 开发的PROTACs显示出新型抗瘤和自身免疫疗法的潜力.
