一个具有连续循环的新型百万流体肝组织芯片,用于预测性药理动力学应用
Shiny Amala Priya Rajan1, Jason Sherfey1, Shivam Ohri1
1Javelin Biotech Inc, 299 Washington street, Woburn, Massachusetts, 01801, USA.
The AAPS journal
|October 27, 2023
概括
一种新型的毫流体肝组织芯片 (LTC) 通过准确预测肝脏清除,改善了药物开发. 这种生物工程平台为药物药理动力学研究提供了持续培养和可靠的体外-体内相关性.
科学领域:
- 药物开发和药理动力学
- 生物工程和微流体学
- 肝病学和药物代谢.
背景情况:
- 准确的肝清除估计对于药物开发至关重要,但目前的体外法缺乏生理相关性和长期稳定性.
- 限制包括短的潜伏时间,非生理条件,药物结合材料和蒸发,妨碍可靠的药物动力学预测.
研究的目的:
- 开发和表征一种新型的毫流体肝组织芯片 (LTC),用于改善体外肝清除率的评估.
- 证明LTC能够准确预测低清晰度和高清晰度药物的药理学参数的能力.
- 为长期药物代谢和药理动力学研究建立一个生理相关的平台.
主要方法:
- 使用循环烯共聚合物 (COC) 进行连续介质循环的毫流体肝组织芯片 (LTC) 的开发.
- 对于非特异性的结合,蒸发和药物吸收性质,LTC的表征.
- 在LTC内培养人类原发性肝细胞以持续15天的代谢活动和两极分化.
- 对12天内各种化合物的药物清除的评估,评估体外-体内相关性 (IVIVC).
主要成果:
- 基于COC的LTC证明了微不足道的蒸发和最小的非特异性药物结合.
- 持续的肝培养显示了至少15天的功能极化和代谢性CYP活性.
- 对低和高清除化合物的药理学参数的准确预测是通过高IVIVC实现的.
- 瑞芬素诱导或培养年龄对LTC的表现没有影响,显示出一致的耗尽动力学.
结论:
- 新型的百万流体肝组织芯片 (LTC) 为生理学相关的体外肝清除研究提供了可重复和可靠的平台.
- 这种生物工程解决方案解决了当前方法的关键技术局限性,使得更准确的药物药理动力学预测.
- 该LTC平台支持长期肝培养,这对于了解药物代谢和改善药物开发中的选择至关重要.
