对病毒载体基因疗法的转基因产品的跨物种缩放:使用11个病毒载体的数据进行方法评估

科学领域:

• 生物技术是生物技术.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 基因治疗 基因治疗

背景情况:

• 对转基因产品表达的准确预测对于在基于病毒载体的基因替代疗法中选择首次在人体 (FIH) 剂量至关重要.
• 全尺度缩放和物种间剂量反应 (D-R) 规范化是预测从腺相关病毒 (AAV) 载体中人类转基因表达的新兴方法.

研究的目的:

• 评估不同跨物种度缩放和剂量反应方法在预测人类转基因产品表达的准确性.
• 通过不同途径 (静脉注射,肌内注射,静脉内注射) 给药的各种病毒载体,包括AAV和腺病毒载体,比较这些预测方法.

主要方法:

• 评估了四种方法:两种跨物种度缩放方法 (AS by W^-0.25和AS by logW) 和两种剂量反应方法 (规范化的D-R和基于vg/kg的D-R).
• 应用这些方法来预测人类转基因表达的9个静脉注射的AAV载体,一个肌内注射的AAV载体和一个静脉注射的腺病毒载体.
• 使用几何平均折叠误差 (GMFE) 和在五倍偏差范围内预测的百分比来计算预测准确度.

主要成果:

• 规范化的D-R方法显示了最高的预测准确度,达到2.9的GMFE,并有75%的预测在五倍偏差范围内.
• 基于vg/kg的D-R方法对局部传递的载体表现良好,但对一些血友病A和B载体表达过度预测.
• 使用体重^-0.25 (AS by W^-0.25) 的全米缩放在静脉内输送和局部输送向量上都优于使用日志 (体重) (AS by logW) 的全米缩放.

结论:

• 规范化的D-R方法是最准确的预测人类转基因产品表达从病毒载体.
• 全度量缩放方法,特别是AS by W^-0.25,为病毒载体基因疗法提供了宝贵的预测能力.
• 这项研究验证并扩展了这些预测方法的应用到本地传递的病毒载体,扩大了它们在基因疗法开发中的实用性.