一种超快的UPLC-MS/MS方法,用于鉴定甲拉布鲁替尼的体内代谢稳定性

科学领域:

• 药理学和药物新陈代谢
• 分析化学 分析化学
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 阿卡拉布鲁丁尼 (Acalabrutinib) (ACB),以Calquence®销售,是一种FDA批准的B细胞恶性瘤的布鲁顿氨酸激酶抑制剂.
• 评估ACB的代谢稳定性对于理解其体内行为和优化药物设计至关重要.

研究的目的:

• 开发和验证一种灵敏,准确和环境可持续的UPLC-MS/MS方法,用于在人肝显微体 (HLM) 中量化ACB.
• 利用开发的方法来评估HLM中ACB的体外代谢稳定性.
• 采用计算工具来评估潜在的结构负债,并指导未来的药物开发.

主要方法:

• 在HLM中开发和验证UPLC-MS/MS测定用于ACB量化.
• 使用HLMs的体外代谢稳定性研究.
• 使用StarDrop软件 (P450模块) 和DEREK软件进行毒性预测的计算分析.
• 药物动力学参数的确定,如半衰期 (t1/2) 和内在清除 (Clint).

主要成果:

• 在UPLC-MS/MS方法证明线性从1到3000 ng/mL高准确度和精度 (日间: -1.00%至8.36%,日内: -2.87%至4.11%).
• 在体外研究中确定ACB的t1/2为20.45分钟,Clint为39.65毫升/分钟/公斤.
• 计算分析确定了结构修改的潜在领域,以提高代谢稳定性和安全性.

结论:

• 经过验证的UPLC-MS/MS方法适用于量化HLM中的ACB,支持其治疗用途.
• 在实验室中,ACB表现出中度的代谢稳定性,通过结构修改有可能得到改善.
• 这些发现为进一步开发具有增强药理动力学和安全性特征的ACB类似物提供了基础.