探索利用酸的水友性PD-L1放射追踪剂:对不可预见的药理动力学的洞察
Fabian Krutzek1, Cornelius K Donat1, Sven Stadlbauer1,2
1Helmholtz Zentrum Dresden-Rossendorf, Institute of Radiopharmaceutical Cancer Research, Department of Medicinal Radiochemistry, Bautzner Landstraße 400, 01328 Dresden, Germany.
International journal of molecular sciences
|October 28, 2023
概括
开发用于编程死亡配体1 (PD-L1) 表达的分子成像剂可以预测癌症免疫治疗反应. 新的放射性连体显示出良好的稳定性和亲和力,但出乎意料的生物分布,突出显示了PD-L1.1成像方面的挑战.
科学领域:
- 放射化学 放射化学是指辐射化学.
- 分子成像学分子成像学
- 癌症 免疫疗法 免疫疗法
背景情况:
- 针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗是一种有前途的癌症治疗方法.
- 对ICI治疗不响应的高率需要用于患者分层的预测性诊断工具.
- 分子成像提供了一种非侵入性方法,用于定量评估PD-L1表达,以指导治疗决策.
研究的目的:
- 为了合成和评估用于成像PD-L1表达的新型放射性联体候选者.
- 评估合成的放射性连接体的体外和体内特征.
- 研究这些药物的潜力,作为诊断工具,用于预测PD-1/PD-L1阻塞疗法的反应.
主要方法:
- 合成四个PD-L1放射性连接体候选物与链接器-化器系统和水利化单元 (硫/酸) 的合成.
- 用64Cu进行放射性标记和物理化学性质的评估 (log D 7.4,蛋白质溶解稳定性).
- 在体外结合亲和度测试和体内微PET/CT成像在瘤携带小鼠.
主要成果:
- 放射性链体表现出高稳定性 (>94%完好后48小时) 和高结合亲和度 (高达13nM).
- 观察到意外的体内生物分布,包括PD-L1阳性瘤中瘤吸收率低,肝脏吸收率高,以及骨/骨髓和突空间中的积累.
- 酸化剂单元,虽然提高了水溶性,但可能会损害药物动力学行为.
结论:
- 合成的放射性链体在体外表现出有利的特性,但在体内对PD-L1.1的成像具有挑战.
- 观察到的生物分布问题可能与Ca2+亲和力或巨细胞结合有关.
- 仔细考虑水利化单元对于优化有效PD-L1成像剂的药理学概况至关重要.
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