光AF64394模拟的开发使孤儿A类GPCRGPR3的实时结合研究成为可能
Merlin Bresinsky1, Aida Shahraki2, Peter Kolb2
1Institute of Pharmacy, University of Regensburg, Universitätsstraße 31, 93053 Regensburg, Germany.
Journal of medicinal chemistry
|October 31, 2023
概括
研究人员开发了一种新的测定方法来研究与GPR3的相互作用,这是一种针对阿尔茨海默氏症和代谢疾病的孤儿G蛋白结合受体 (oGPCR). 这种试验可以设计用于oGPCRs的新药配体.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 孤儿G蛋白结合受体 (oGPCR) GPR3是阿尔茨海默病和代谢障碍的潜在治疗标.
- 有限的药理分析阻碍了有效的GPR3配体的开发.
- 需要一种新的信号通路独立测定来促进对oGPCRs的药物发现.
研究的目的:
- 为评估与GPR3.3的化合物相互作用开发一种新的结合试验.
- 为GPR3.3设计和表征新的光配体.
- 为了研究GPR3连接体的结合模式和全调节.
主要方法:
- 计算结合姿势预测被用来指导联结体设计.
- 一系列基于AF64394的光类似物被合成.
- 基于BRET的结合研究被用来评估连接体亲和力和相互作用.
- 进行了与GPR3激动剂的共研究,以调查全调节.
主要成果:
- 一种新的光配体,化合物45 (UR-MB-355),被开发为GPR3,GPR6和GPR12的亚微分子亲和力.
- 与AF64394.4相比,化合物45以不同的方式与GPR3结合.
- 观察到由GPR3激动剂结合的化合物45的体调节.
- 开发的试验证明了它适合于基于BRET的结合性研究.
结论:
- 已经建立了一个新的,信号通路独立的GPR3结合试验.
- 化合物45为GPR3联体相互作用和全调节提供了新的见解.
- 这种测试将加速针对药理学上相关的oGPCRs (如GPR3.3) 的药物的开发.
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