加斯德明D在寡细胞和微质细胞中的激活驱动着渐进性多发性硬化症中的炎症性脱髓化
Niall M Pollock1, Jason P Fernandes2, Jenilee Woodfield3
1Department of Medicine (Neurology), Canada.
Brain, behavior, and immunity
|November 1, 2023
概括
在中枢神经系统中Gasdermin D (GSDMD) 的激活驱动脱髓化和神经轴损伤,导致渐进式多发性硬化症 (P-MS). 抑制GSDMD可能为P-MS提供治疗益处.
科学领域:
- 神经免疫学 神经免疫学
- 神经炎症是一种神经炎症.
- 脱线性疾病 脱线性疾病
背景情况:
- 渐进性多发性硬化症 (P-MS) 的特征是中枢神经系统 (CNS) 中的神经炎症,脱髓化和神经轴突损伤.
- 加斯德明D (GSDMD) 的激活导致细胞过活化和细胞死亡,由炎症酶激活驱动.
- GSDMD在中枢神经系统中的作用及其对P-MS病原体的贡献仍未完全阐明.
研究的目的:
- 研究GSDMD在中枢神经系统 (CNS) 中的作用及其对渐进性多发性硬化症 (P-MS) 的贡献.
- 探索GSDMD对P-MS模型中脱髓化,神经轴突损伤和细胞死亡的影响.
主要方法:
- 对P-MS患者脑组织中GSDMD表达的分析.
- 在体外研究中,使用来自GSDMD缺乏 (GSDMD-/-) 和野生型 (GSDMD+/+) 人类巨细胞的条件介质,以评估对寡基质和神经细胞的细胞毒性.
- 在体内研究使用cuprizone (CPZ) 诱导的脱髓化模型在GSDMD-/-和GSDMD+/+小鼠.
- 评估脱髓化,寡基细胞前体细胞增殖,轴突完整性 (G比,轴突密度),蛋白质组分析和[18F]FDG PET成像.
主要成果:
- 在P-MS大脑的慢性活性病变中观察到增加的GSDMD,NINJ1,IL-1β和IL-18表达.
- 与GSDMD-/-巨细胞相比,来自GSDMD+/+巨细胞的条件介质在寡细胞和神经元中诱导了更大的细胞毒性.
- 与GSDMD-/-小鼠相比,暴露于CPZ的GSDMD+/+小鼠表现出恶化的脱髓化,减少的寡类细胞前体细胞增殖,增加的G比率和减少的轴突密度.
- 蛋白质组分析显示,GSDMD-/-小鼠的补充C1q和六基激酶增加,而[18F]FDG PET成像显示,GSDMD-/-小鼠的葡萄糖代谢增加,神经行为性能保持.
结论:
- 中枢神经系统巨细胞和寡类细胞中的GSDMD激活显著促进P-MS的炎症性脱髓化和神经轴突损伤.
- 这些发现为P-MS病原体提供了机制性的见解.
- 准GSDMD为P-MS提供了一个潜在的治疗策略.
