通过DNA编码的图书馆,发现了近距离诱导的小分子
Jeremy W Mason1,2, Yuen Ting Chow1,3, Liam Hudson1,2
1Chemical Biology and Therapeutics Science, Broad Institute, Cambridge, MA, USA.
Nature chemical biology
|November 3, 2023
概括
研究人员使用DNA编码的库开发了一个新的平台,以发现连接蛋白质的小分子. 这种方法成功地确定了诱导蛋白质-蛋白质相互作用的化合物,从而导致向蛋白质降解.
科学领域:
- 化学生物学 化学生物学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 调节蛋白-蛋白相互作用的小分子是控制细胞过程的关键.
- 开发方法来发现诱导特定蛋白质关联的分子对于化学生物学来说至关重要.
研究的目的:
- 创建一个多功能平台,用于发现诱导任何两个目标蛋白质结合的小分子.
- 利用DNA编码库 (DEL) 来有效选诱导接近性的化合物.
主要方法:
- 合成了大约100万个化合物的DNA编码库,其中包括一个·希佩尔-林道 (VHL) E3酶向性接体.
- 在VHL的存在和缺席下对DEL进行选,以识别形成三元复合物的分子.
- 在细胞中确认了三元复合体的形成和随后的原体降解,以获得富含化合物.
主要成果:
- 识别了同时结合原体的VHL招募分子.
- 由已识别的小分子调解的基体的有针对性的蛋白质降解.
- 获得了VHL-BRD4复合体的三元复合晶体结构,并发现了小分子.
结论:
- 建立了一个DNA编码的库选策略,用于发现近距离诱导的小分子.
- 开发的平台为有针对性的蛋白质降解和蛋白质-蛋白质相互作用的调制提供了基础.
- 这种方法可以为化学生物学和药物发现发现发现新的化学工具.
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