针对性,安全和高效的基因传递到人体造血干细胞和原始细胞 in vivo 使用工程 AVID 腺病毒载体平台

科学领域:

• 生物技术是生物技术.
• 基因治疗 基因治疗
• 血液学 血液学 血液学

背景情况:

• 在体内向特定细胞类型的向基因传递仍然是现有的病毒和非病毒平台面临的重大挑战.
• 开发安全和高效的方法,以在血造干细胞和原始细胞 (HSPCs) 中进行体内基因编辑,对于治疗遗传性血液疾病至关重要.

研究的目的:

• 开发和分析用于血管内输送 (AVID) 的人工载体,这是一种基于腺病毒的工程平台,用于针对性地向人类HSPC输送基因.
• 在人性化的小鼠模型中,评估AVIDs在静脉注射后的安全性和效率.
• 评估AVIDs在人体HSCs体内基因校正中的潜力.

主要方法:

• 设计了一个基于腺病毒的基因传递平台 (AVIDs),用于静脉输送,具有精致的结构修改.
• 静脉注射AVIDs给人类CD34+细胞移植的人性化小鼠.
• 在各种HSPC子集 (包括HSC丰富的种群) 中量化了转导效率,并评估了安全标记 (细胞因子风暴,肝毒性,血栓细胞减小).

主要成果:

• 静脉注射AVID并没有诱导诸如细胞因子风暴,肝毒性或血小板缩等不良反应.
• 在一次 AVID 给药后,在骨髓中达到高达 20% 的 CD34+CD38-CD45RA-HSPC 子集转导.
• 已证明高位的HSC丰富子集 (CD34+CD38-CD45RA-CD90-CD49f+) 在体内转导,高达19%的效率,显示1900倍的选择性比血统承诺的细胞.

结论:

• AVID平台通过单次静脉注射,使人类HSPCs和HSCs在体内获得安全,高度向和高效的基因传递.
• AVIDs促进基因编辑技术和免疫调节蛋白的受调,细胞类型特定的表达,以增强HSC持久性.
• 针对HSC的AVID平台对开发人类HSC的治疗性体内基因校正疗法具有显著的前景.