作为转导增强剂的前列腺素E2影响了人类造血干细胞和原始细胞的竞争性移植
Valentina Poletti1,2,3, Annita Montepeloso2, Danilo Pellin2
1Division of Pediatric Hematology, Oncology and Stem Cell Transplantation, Woman's and Child Health Department, University of Padova, 35128 Padova, Italy.
Molecular therapy. Methods & clinical development
|November 3, 2023
概括
前列腺素E2 (PGE2) 增强了ex vivo基因疗法转导,但损害了造血干细胞的功能. 这表明,对于使用PGE2作为转导增强剂的临床基因治疗方案,需要进行仔细的风险效益分析.
科学领域:
- 血液学 血液学 血液学
- 基因治疗 基因治疗
- 干细胞生物学 干细胞生物学
背景情况:
- 活体基因疗法 (GT) 为遗传遗传性疾病提供了潜力.
- 对造血干细胞 (HSC) 的转导协议的优化对于GT的成功至关重要.
- 在体外操纵过程中保持HSC重组潜力是一个关键的挑战.
研究的目的:
- 评估前列腺素E2 (PGE2) 作为临床基因治疗方案的转导增强剂 (TE).
- 评估PGE2对人类CD34+细胞转导效率和功能的影响.
- 研究CXCR4在PGE2中介作用中的作用.
主要方法:
- 在转导之前,人类CD34+细胞被暴露在PGE2中.
- 转导效率和克隆基因潜力在体外进行了评估.
- 分析了CXCR4表达,并使用AMD3100测试了其阻断.
- 在体内竞争性重组测试在接受者小鼠中进行.
主要成果:
- PGE2显著增加了体外细胞后代转导,但降低了克隆性潜力.
- PGE2暴露的持续时间与转导的增加和克隆性降低相关.
- PGE2增加了CXCR4表达;AMD3100部分挽救了克隆基因损伤,但没有转导效率.
- 在体内,与标准协议细胞相比,PGE2 治疗的细胞表现出重新定位的劣势.
结论:
- 作为基因治疗的TE,PGE2增强了转导,但损害了HSC功能.
- 通过PGE2对CXCR4的上调有助于HSC功能障碍.
- 在临床基因治疗方案中使用PGE2需要进行风险益处评估.
