共价LSD1抑制剂在酶活性区域中特别识别Cys360
Qinhong Luo1,2,3, Yue Ma2, Huiting Liang3
1Department of Pharmacy, Shenzhen Second People's Hospital (Shenzhen Institute of Translational Medicine), Guangdong Key Laboratory for Biomedical Measurements and Ultrasound Imaging, National-Regional Key Technology Engineering Laboratory for Medical Ultrasound, School of Biomedical Engineering, Shenzhen University Medical School, Shenzhen 518060, China.
Journal of medicinal chemistry
|November 3, 2023
概括
研究人员开发了新型循环,通过向Cys360.0,不可逆转地抑制氨酸特异性脱甲基酶1 (LSD1). 这种方法显示出癌症治疗的巨大潜力,通过阻断瘤生长而产生最小的副作用.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 氨酸特异性去甲基酶1 (LSD1) 是一个关键的表观遗传调节剂和一个有前途的癌症治疗标.
- 针对辅因子口袋的现有的LSD1抑制剂缺乏FDA批准,需要新的治疗策略.
研究的目的:
- 通过向独特的氨酸残留物Cys360.0,开发稳定来进行不可逆转的LSD1抑制.
- 在临床前癌症模型中评估这些新型的疗效.
主要方法:
- 使用Cysteine-Methionine循环化策略设计和合成LSD1 C360向的循环.
- 生物化学测定,质谱和细胞研究,以证实LSD1抑制和共价结合.
- 使用A549异种移植小鼠模型进行体内疗效研究.
主要成果:
- 循环S9-CMC1通过对Cys360.0的共价结合在蛋白质水平上有效抑制LSD1.
- 在细胞中S9-CMC1治疗导致H3K4me1/2水平增加,G1细胞周期停止,细胞亡和抑制增殖.
- 在体内研究表明,在A549异种移植中显著抑制瘤生长,观察到的器官损伤最小.
结论:
- LSD1 Cys360是开发共价抑制剂的可行目标.
- 针对LSD1 Cys360的新型循环具有强大的抗癌活性和治疗潜力.
- 这一策略为LSD1向癌症治疗提供了一个有希望的新途径.
