纳米级合成和生物评估的PROTACs的综合直接到生物学平台
Rebecca Stevens1,2, Enrique Bendito-Moll1,2, David J Battersby1
1Medicines Design, GSK Medicines Research Centre, Gunnels Wood Road, Stevenage, Hertfordshire SG1 2NY, United Kingdom.
Journal of medicinal chemistry
|November 7, 2023
概括
这项研究介绍了一种超高吞吐量平台,用于合成和测试蛋白质溶解向嵌合体 (PROTACs). 小说 小说 小说
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 化学生物学 化学生物学
背景情况:
- 蛋白质分解向化马 (PROTACs) 提供了一种新的治疗策略,通过劫持细胞机械来向蛋白质降解.
- 由于合成和生物评估所需的时间和资源,对PROTACs的优化具有挑战性.
- 高通量平台的开发对于加速PROTAC发现至关重要.
研究的目的:
- 建立一个超高吞吐量实验 (ultraHTE) 平台,用于PROTAC合成和生物评估.
- 实施"直接向生物" (D2B) 方法,绕过合成PROTACs的净化需求.
- 展示该平台在识别新型BRD4 PROTAC中的实用性.
主要方法:
- 开发一个超HTE平台,以1536井板格式并行合成PROTACs.
- 直接将原始反应混合物集成到没有净化 (D2B方法) 的细胞降解试验中.
- 在针对BRD4.4的药物化学活动中应用D2B平台.
主要成果:
- 通过使用ultraHTE D2B平台成功合成了650个PROTAC.
- 通过一个科学家在不到一个月的时间内进行生物评估,大大加快了优化过程.
- 确定了新的BRD4 PROTACs,证明了该平台的有效性.
结论:
- 开发的ultraHTE D2B平台极大地加速了PROTAC的合成和测试.
- 这种方法将彻底改变基于PROTAC的新疗法的优化和发现.
- 该平台为新型降解剂开发提供了快速药用化学活动的便利.
