评估元动力学和对接对于使用严重急性呼吸系统综合征的绝对结合性自由能量计算 冠状病毒 2 主要蛋白酶抑制剂

科学领域:

• 计算化学计算化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 分子建模分子建模

背景情况:

• 绝对具有约束力的自由能量 (ABFE) 计算对于识别潜在的候选药物至关重要.
• 自由能量扰动 (FEP) 理论已被用于ABFE,但正在探索替代方法.
• 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2主蛋白酶 (SARS-CoV-2 M^pro) 是一个关键的药物标.

研究的目的:

• 评估用于ABFE计算的元动力学 (MetaD),对接程序和分子力学 (MM/GBSA) 的性能.
• 将这些方法与现有的FEP结果进行比较,使用SARS-CoV-2 M^pro抑制剂的数据集.
• 调查集体对接的实用性和"超级共识"的方法,以提高准确性.

主要方法:

• 进行了元动力学 (MetaD) 模拟.
• 使用了四种不同的分子对接程序.
• 应用了分子力学与一般化Born和表面积溶解 (MM/GBSA).
• 开发了一个集体对接协议,将连接体对接到多个晶体结构中 (共13个).
• 一个"超级共识"的对接方法是从多个协议和结构中平均结果.

主要成果:

• MetaD显示了中等准确度 (肯德尔t = 0.28,R2 = 0.49),小于FEP.
• 组合对接显著提高了性能,Glide XP (τ = 0.20,R2 = 0.71) 和Glide SP (τ = 0.19,R2 = 0.66) 显示了高精度.
• "超级共识"对接方法取得了最好的结果 (肯德尔t = 0.18,R2 = 0.73),优于其他评估方法.

结论:

• 与单一方法或单一结构对接相比,集成对接协议,特别是"超级共识"方法,在预测绑定亲和度方面提供了更高的准确性.
• 这些增强的对接策略代表了计算药物发现的宝贵进步,改善了强效结合剂的识别.
• 这些发现表明,整合多个对接协议和蛋白质构造可以显著提高药物设计中的预测能力.