人类CD8+ T细胞功能的转录和表观遗传调节者通过正交CRISPR屏幕确定
Sean R McCutcheon1,2, Adam M Swartz3, Michael C Brown4
1Department of Biomedical Engineering, Duke University, Durham, NC, USA.
Nature genetics
|November 9, 2023
概括
在T细胞中过度表达BATF3促进记忆表型,并增强对瘤的CAR T细胞疗法的疗效. 这一发现为改善采用性T细胞疗法和临床结果提供了新的策略.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 基因规则 基因规则
背景情况:
- 采用T细胞治疗的临床成功取决于治疗T细胞的特定基因表达和表观遗传特征.
- 识别T细胞基因网络的调节者对于提高T细胞疗法的有效性至关重要.
研究的目的:
- 系统地研究120个转录和表观遗传调节器对人类CD8+T细胞状态的影响,使用聚合表观遗传CRISPR查.
- 确定可以改善T细胞功能和治疗潜力的新型调节剂.
主要方法:
- 开发了聚合的表观遗传CRISPR查,以评估激活或抑制人类CD8+T细胞中的120个调节者的影响.
- 利用体外和体内瘤模型来评估已识别的调节者的治疗潜力,特别是BATF3.
- 进行了CRISPR淘汰屏幕,以阐明BATF3基因网络的下游效应因子和辅助因子.
主要成果:
- 过度表达BATF3促进了记忆T细胞特征,同时减少了与细胞毒性,调节性T细胞功能和疲劳相关的基因程序.
- 在慢性抗原刺激下,BATF3减轻了T细胞耗尽的表型和表观遗传迹象.
- 在临床前瘤模型中,BATF3增强了CAR T细胞的疗效,与患者的良好临床反应相关.
结论:
- BATF3作为一个关键的调节器,可以将T细胞重新编程到更强效和更少耗尽的状态,改善其治疗功能.
- 这些发现为工程T细胞提供了基础,为改进的采用性T细胞疗法提供了增强性能的T细胞.
- 了解BATF3基因网络为在癌症免疫治疗中准T细胞功能提供了新的途径.
