鉴定和优化具有抗结核活性的多基基酸合成酶13酸酶域的新兴抑制剂

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 结核病研究 结核病研究

背景情况:

• 由于结核病发病率,死亡率和耐药性增加,迫切需要新型结核病 (TB) 治疗.
• 聚基化合成酶13 (Pks13) 对于Mycobacterium结核病的生存和验证的药物标是必不可少的.
• 以前的福Pks13抑制剂显示出心脏毒性,阻碍了临床前的发展.

研究的目的:

• 鉴定出新型的聚克化合成酶13 (Pks13) 抑制剂,其疗效和安全性得到提高.
• 开发新的抗结核药物,对抗耐药结核菌株.
• 探索Pks13硫酶域内的一个独特的结合模式.

主要方法:

• 高通量选,以识别初始的结果.
• 以结构为指导优化化合物.
• 新型氧沙醇抑制剂的代设计和合成.
• 对抗结核病功效 (MIC) 和体外ADMET资料的评估.

主要成果:

• 鉴定了一种针对Pks13硫酶域的新型氧沙系列.
• 与之前的福抑制剂相比,化合物表现出明显的结合方式.
• 化合物在1μM以下的最小抑制度 (MIC) 中实现了高抗结核功效.
• 在新型氧沙醇系列中观察到改善的体外ADMET概况.

结论:

• 新的oxadiazole系列代表了一种有前途的新类Pks13抑制剂用于结核病治疗.
• 这些化合物显示出作为抗结核剂的进一步临床前开发的潜力.
• 独特的结合模式提供了一种策略,以克服先前的抑制剂类的局限性.