侧链修改[99mTc]Tc-DT1模仿:在NTSR阳性模型中的比较研究

科学领域:

• 放射性药物化学 放射性药物化学
• 分子成像学分子成像学
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 放射性标记的神经类药物向神经受体亚型1受体 (NTS₁R) 表达神经受体的癌症.
• 由 neprilysin (NEP) 和血管素转化酶 (ACE) 降解酶限制了这些类型的临床成功.
• 之前的棕化 ([^99mTc]Tc-DT9) 改善了稳定性,但导致了不利的药理动力学.

研究的目的:

• 开发新的[^99mTc]Tc-DT1类似物,改善NTS₁R阳性癌症治疗药物的体内稳定性和药理动力学.
• 评估不同悬挂组对Lys⁷对模拟稳定性,受体亲和力和瘤吸收的影响.
• 确定患者临床验证的领先候选人.

主要方法:

• 三个新的Tc-DT1模拟器 (Tc-DT10,Tc-DT11,Tc-DT12) 的合成,在Lys7处具有不同的悬挂组.
• 在NTS₁R阳性细胞中评估受体亲和力和内化.
• 在小鼠体内稳定性和AsPC-1瘤吸收的评估,有或没有NEP/ACE抑制,使用SPECT/CT.

主要成果:

• 较长链的修改 ([^99mTc]Tc-DT11和[^99mTc]Tc-DT12) 与[^99mTc]Tc-DT1.12相比,显著提高了体内稳定性.
• 与[99m]Tc-DT1.1相比,Tc-DT11和[99m]Tc-DT12的瘤吸收显著改善.
• [^99mTc]Tc-DT11表现出最高的AsPC-1瘤吸收率和有利的药理动力学,即使没有NEP抑制.

结论:

• 修改后的[^99mTc]Tc-DT1类似物,特别是[^99mTc]Tc-DT11,克服了酶降解,导致优越的瘤向.
• [99mTc]Tc-DT11显示出作为NTSR阳性癌症的治疗剂的显著潜力.
• 对患者的SPECT/CT成像进行[^99mTc]Tc-DT11的进一步临床验证是有必要的.