通过机器学习和分子动力学模拟,发现潜在的RIPK1抑制剂
Ji-Xiang Liu1, Ri-Song Na2, Lian-Juan Yang3
1Institute of Theoretical Chemistry, College of Chemistry, Jilin University, Liutiao Road #2, Changchun 130021, China. zhaoxi@jlu.edu.cn.
Physical chemistry chemical physics : PCCP
|November 14, 2023
概括
机器学习模型确定了针对受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1) 的新型小分子,这是炎症和细胞死亡途径中的关键蛋白质. 这些化合物显示出治疗RIPK1涉及的各种疾病的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 计算化学的计算化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 受体相互作用的氨酸/氨酸蛋白激酶1 (RIPK1) 与炎症和细胞死亡有关.
- RIPK1是自身免疫性,炎症性,神经退行性和缺血性疾病的潜在治疗点.
- 目前,没有RIPK1抑制剂被批准用于临床使用.
研究的目的:
- 使用机器学习识别RIPK1的新型小分子抑制剂.
- 评估预测的抑制剂的结合潜力和结构新性.
- 确定有助于抑制RIPK1的关键分子特征.
主要方法:
- 采用了四种机器学习算法:随机森林,额外的树木,极端梯度增强和光梯度增强机器.
- 利用分子对接,聚类分析和分子动力学模拟来评估化合物结合.
- 应用了沙普利增材解释 (SHAP) 方法来识别显著的分子碎片.
主要成果:
- 这四种机器学习模型都表现出了卓越和可比的预测性能.
- 六种结构上不同的化合物被确定为潜在的RIPK1抑制剂.
- 分子动力学模拟证实了这些化合物的结合能力.
- 1855位通过SHAP分析被确定为最重要的分子指纹碎片.
结论:
- 已识别的六种小分子显示出在疾病治疗中准RIPK1的有希望的潜力.
- 一种天然产品,Cpd-1 (ZINC000085897746) 来自Musa酸盐,被确定为潜在的RIPK1抑制剂.
- 进一步研究这些化合物,特别是天然产品,对于治疗发展是有必要的.
