减少TMEM106B并不能在iPSC衍生的人类微质和小鼠模型中挽救GRN缺陷

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 遗传学 是一个
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 异性粒素 (GRN) 基因突变是带有 TDP-43 聚合物 (FTLD-TDP) 的前叶退化的主要原因.
• TMEM106B基因多态性与GRN突变载体的FTLD-TDP风险有关,保护变异与较低的TMEM106B水平相关.

研究的目的:

• 研究FTLD-TDP的GRN缺陷模型中降低TMEM106B水平的治疗潜力.
• 评估TMEM106B删除或减少对GRN缺乏细胞和动物模型的影响.

主要方法:

• 利用完整的TMEM106B删除和来自GRN缺乏个体的诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的人类微质细胞的小鼠模型.
• 在GRN缺陷模型中分析了转录组和蛋白组资料,免疫信号标记物和与疾病相关的表型.
• 用于降低GRN缺乏小鼠的TMEM106B水平的反感性寡核酸 (ASO).

主要成果:

• 除去TMEM106B并没有逆转GRN缺少微质中的转录或蛋白质变化,除了免疫信号的轻微改变.
• 在GRN缺乏的小鼠中,既没有 homozygous 也没有 heterozygous TMEM106B 删除使疾病表型正常化.
• 在GRN缺乏的小鼠中,使用ASO减少TMEM106B的耐受性很差,表明潜在的毒性.

结论:

• 这项研究为TMEM106B和GRN在微质功能中的作用提供了新的见解.
• 降低TMEM106B水平不是FTD-GRN的支持治疗策略,尽管最初基于遗传关联的假设.