一个域选择性主体和额外终端N终端主体化学探测器的结构导向设计
Erin Bradley1,2, Lucia Fusani1,2, Chun-Wa Chung1
1GSK, Medicines Research Centre, Stevenage SG1 2NY, Hertfordshire, U.K.
Journal of medicinal chemistry
|November 15, 2023
概括
研究人员开发了一种新的化学探针,GSK023,准了原蛋白和额外终端 (BET) 蛋白家族. 这种探针对BET原蛋白1 (BD1) 具有很高的选择性,促进了免疫-炎症和瘤疾病研究.
科学领域:
- 生物化学和化学生物学
- 表观遗传学和基因调控
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 基因和额外终端 (BET) 蛋白通过与乙化基因素尾巴的相互作用来调节基因表达.
- 破坏这些相互作用的小分子是免疫-炎症和瘤治疗的关键.
- 现有的化学探测器已经推进了BET原体生物学研究.
研究的目的:
- 开发新的,结构上不同的化学探针,针对BET蛋白的N端原蛋白1 (BD1).
- 通过结构导向药物设计来识别BET BD1的选择性抑制剂.
主要方法:
- 使用脂友性效率对GSK BRD4原蛋白数据集的分析.
- 结构导向优化针对BD1/BD2选择性的Asp/His开关.
- 开发的化学探针的选择性和细胞活动的特征.
主要成果:
- 鉴定了一系列本齐米达,偏向于BET BD1.
- 开发GSK023,一个高质量的化学探针.
- GSK023对BETBD1的选择性比其他BET域高300-1000倍.
- GSK023 显示了一个细胞表型与 BET odomain 抑制相一致.
结论:
- GSK023是BET BD1.1.的强大和有选择性的化学探针.
- 这种探测器丰富了研究BET蛋白功能的化学工具箱.
- 这些发现支持在疾病中准BET蛋白的治疗潜力.


