一个灵活的无数据框架,用于基于结构的新型药物设计,并进行强化学习

科学领域:

• 计算化学是一种计算化学.
• 药物发现 药物发现
• 分子建模分子建模

背景情况:

• 基于结构的分子生成方法对于设计具有高结合亲和力和目标特异性的分子至关重要.
• 目前的深度生成模型面临由于原子智能生成的局限性,影响了跨多种目标的有效性,合成可访问性和适应性.
• 现有的方法经常与数据依赖性和化学直觉作斗争,阻碍了广泛的应用.

研究的目的:

• 引入一个基于搜索的新框架,3D-MCTS,用于基于结构的*de novo*药物设计.
• 通过采用基于片段的分子编辑策略来克服以原子为中心的生成模型的局限性.
• 提高药物设计过程的效率,有效性和适应性.

主要方法:

• 开发了3D-MCTS,这是一个利用基于碎片的分子编辑策略和预定义的回合成规则的框架.
• 实施了多线程并行模拟和基于实时能源约束的修剪策略以提高效率.
• 启用了域知识的整合,以产生具有理想药和增强结合亲和力的分子.

主要成果:

• 在以固定计算成本生产具有增强结合亲和力的分子方面,3D-MCTS优于最先进的 (SOTA) 方法.
• 基于碎片的方法产生了更可靠的结合形状,成功率比SOTA方法高43.6%.
• 与传统的虚拟选相比,高亲和度的成功率增加了30倍,展示了卓越的化学太空探索.

结论:

• 与以原子为中心的方法相比,3D-MCTS为 *de novo* 药物设计提供了一种更为化学直观和合成可访问的方法.
• 该框架的效率,适应性和产生高亲和度分子的能力使其成为各种药物设计场景的强大工具,包括金属蛋白应用.
• 3D-MCTS代表了基于结构的药物设计的重大进步,解决了当前深度学习生成模型的关键局限性.