通过动态组合化学和光极化识别HuR-RNA干扰化合物
Serena Della Volpe1,2, Roberta Listro1, Francesca Alessandra Ambrosio3
1Department of Drug Sciences, University of Pavia, Via Taramelli 12, 27100 Pavia, Italy.
ACS medicinal chemistry letters
|November 16, 2023
概括
研究人员发现了针对HuR-RNA复合体的新型化合物,HuR-RNA复合体是癌症发展的关键因素. 这些潜在的抗癌剂在干扰治疗策略的HuR-RNA相互作用方面表现有前途.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 结合RNA的蛋白 HuR 在癌症相关基因的转录后调节中起着关键作用.
- 在各种癌症中经常观察到HuR的失调,这使得它成为潜在的治疗点.
- 调节HuR-RNA复合体是开发新型抗癌药物的有希望的策略.
研究的目的:
- 为了识别能够干扰HuR-RNA复合体的新型HuR配体.
- 探索蛋白质模板动态组合化学 (pt-DCC) 的潜力,以发现HuR调节器.
主要方法:
- 使用蛋白质模板动态组合化学 (pt-DCC) 与重组RRM1+2 HuR蛋白结构.
- 使用DCC识别和放大了潜在的配体.
- 使用和转移差核磁共振 (STD-NMR) 验证了对HuR的联体结合.
- 进行了分子建模研究以阐明结合模式.
- 使用光极化试验评估了HuR-RNA结合的干扰.
主要成果:
- 在pt-DCC查中,七种酸化合物显示显著放大 (>80%).
- STD-NMR和分子建模证实,已识别的化合物在mRNA结合口袋内与HuR结合.
- 三种化合物在光极化试验中有效抑制了HuR-RNA复合体的形成.
结论:
- 该研究使用pt-DCC.成功识别了新的HuR配体.
- 这些化合物与HuR mRNA结合部位结合,并干扰HuR-RNA相互作用.
- 这些已识别的化合物作为开发针对HuR的新抗癌疗法的有希望的基础剂.
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