lysosomal 功能和蛋白质稳定在缺少 progranulin 的神经元中的多模式蛋白质特性
Saadia Hasan1,2,3, Michael S Fernandopulle1,4,5, Stewart W Humble1,6
1National Institute of Neurological, Disorders and Stroke (NINDS), National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD, USA.
Molecular neurodegeneration
|November 17, 2023
概括
进蛋白素 (PGRN) 损失会损害神经元溶解体的功能,影响蛋白质的循环,并导致神经退行性疾病. 新的蛋白质组方法推进了溶酶体研究.
科学领域:
- 神经生物学 神经生物学 神经生物学
- 细胞生物学 细胞生物学
- 蛋白质组学是指蛋白质组学.
背景情况:
- 进子素 (PGRN) 是一种与神经退行性疾病 (如前性痴呆症) 相关的溶酶体糖蛋白.
- GRN基因的突变减少了PGRN蛋白的表达,影响了 lysosome 的功能.
- 在溶解体中PGRN的精确分子作用及其缺乏的影响尚未完全理解.
研究的目的:
- 为了全面描述由于PGRN缺陷而导致的神经元溶解体中的分子和功能变化.
- 研究PGRN损失对神经元中的溶酶体生物学和蛋白质周转的影响.
- 建立用于研究神经元 lysosome 动态的新型蛋白质组技术.
主要方法:
- 多方面的蛋白质组技术,包括溶酶体近距离标记和免疫净化.
- 在人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生神经元和小鼠大脑中分析溶酶体组成和相互作用体.
- 通过细胞培养中的氨基酸进行动态稳定同位素标记 (dSILAC) 蛋白质组学来测量蛋白质半衰期.
主要成果:
- PGRN 缺乏会损害 lysosomal 降解能力,由改变的 v-ATPase 水平,增加的水解酶和升高的 lysosomal pH 表示.
- GRN-null神经元在蛋白质循环中表现出显著的变化,影响了参与神经退行的甲素和蛋白质.
- 活细胞成像和蛋白质组学揭示了PGRN损失后神经元 lysosome 景观的广泛变化.
结论:
- PGRN是溶解体pH和降解功能的关键调节者,影响神经元蛋白质稳定.
- 通过 lysosomal 功能受损,PGRN 缺乏导致神经退行过程.
- 开发的蛋白质组方法为研究神经元溶解体生物学和相关疾病提供了有价值的工具.
