和多基基物质 (PFAS) 与PPARγ/RXRα-DNA复合物的结合
Nuno M S Almeida1, Semiha Kevser Bali1, Deepak James1
1Department of Chemistry, Michigan State University, East Lansing, Michigan 48864, United States.
和多醇基物质 (PFAS) 破坏核受体PPARγ/RXRα,影响基因表达和人类健康. L-卡尼丁显示了减轻PFAS与这些关键蛋白质标相互作用的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 环境健康 环境健康
背景情况:
- 核受体,如PPARγ / RXRα,是基因表达的关键调节者和关键的药物标.
- PPARγ/RXRα异构体在胰岛素敏感化中起着至关重要的作用.
- 暴露于per-和多基物质 (PFAS) 与不良健康结果有关,可能是通过与核受体的相互作用.
研究的目的:
- 研究PFAS与PPARγ/RXRα异构体结合的结构和能量效应.
- 探索l-carnitine作为PFAS诱导的干扰的活体中补救策略的潜力.
- 阐明在PPARγ/RXRα复合体的不同领域内PFAS的结合机制.
主要方法:
- 用分子动力学模拟来研究PFAS与PPARγ/RXRα的相互作用.
- 计算的结合自由能被预测和在各种结合站点进行比较.
- 密度函数理论 (DFT) 和DLPNO-CCSD (T) 方法被用来建模DNA结合域内的PFAS相互作用.
- 废物分解和结合分析确定了关键的分子相互作用.
主要成果:
- 发现PFAS与PPARγ/RXRα异构体的所有研究的口袋结合并作为激动剂.
- 首次观察到PFAS与RXRα的DNA结合域结合,这表明一种非特异性相互作用机制.
- L-卡尼丁在将较小的PFAS从PPARγ连接体结合口袋中取代方面表现出潜在的潜力.
结论:
- 通过结合到多个位点,包括DNA结合域,PFAS可以破坏关键PPARγ/RXRα异构体的功能.
- 这些发现突出了PFAS诱导的分子破坏的新机制.
- 通过干扰它们的受体相互作用,L-卡尼丁为减轻PFAS毒性提供了一个有希望的治疗途径.
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