一个细胞外人化IFNAR免疫能力小鼠模型用于分析人类干扰素α和亚型
Yumeng Li1, Asha Ashuo1, Menghan Hao1,2
1Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC), Research Unit of Cure of Chronic Hepatitis B Virus Infection (CAMS), Shanghai Frontiers Science Center of Pathogenic Microbes and Infection, School of Basic Medical Sciences, Shanghai Medical College Fudan University, Shanghai, People's Republic of China.
新的基因编辑小鼠对人类I型干扰素 (IFN-Is) 产生反应,揭示了免疫激活和对乙型肝炎病毒 (HBV) 抗病毒作用的亚型差异. 这些发现有助于开发更好的干扰素疗法.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 病毒学 病毒学
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- I型干扰素 (IFN-Is) 对免疫防御和治疗慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染等疾病至关重要.
- 所有的IFN-Is都通过共享的受体 (IFNAR1/IFNAR2) 发出信号,但亚型特定的反应尚未完全理解.
- 特定物种的相互作用限制了小鼠模型对于研究人类IFN-I效应的实用性.
研究的目的:
- 用一个新的小鼠模型来描述人类IFN-α亚型的in vivo作用.
- 研究由人类IFN-α亚型介导的差异性免疫和抗病毒反应.
- 评估人类化受体小鼠模型在临床前研究中的有用性.
主要方法:
- 产生的基因敲进小鼠 (IFNAR-hEC) 与人性化的细胞外IFNAR1/2子单元.
- 在IFNAR-hEC小鼠和分离细胞中分析了对人类IFN-α亚型的反应.
- 在具有HBV复制的IFNAR-hEC小鼠中评估了抗病毒疗效.
主要成果:
- IFNAR-hEC小鼠对人类的IFN-I有了有效的反应,在异构细胞中保留了内源性小鼠IFN-I信号.
- 与IFN-α2相比,人类的IFN-α14诱导了更强的STAT1/2激活,更强的IFN刺激的基因表达,以及协同的IFN-α/γ信号传递.
- IFN-α14治疗导致抗原特异性CD8+ T细胞的数量增加.
- 携带HBV的IFNAR-hEC小鼠在接受PEGylated hIFN-α2治疗后显示出长期的病毒抑制.
结论:
- IFNAR-hEC小鼠是研究人类IFN-I功能在体内有价值的工具.
- 不同的人类IFN-α亚型引起不同的免疫和抗病毒反应.
- 了解亚型特异性活动可以为开发改进的IFN基疗法提供信息,用于治疗慢性HBV等疾病.
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