在人类和小鼠肝移植中,SIRT1通过GSDME-IL18轴调节肝细胞编程细胞死亡

科学领域:

• 肝病学 肝病学是一种肝病学.
• 细胞死亡途径 细胞死亡途径
• 移植免疫学 移植免疫学

背景情况:

• 赛尔图因1 (SIRT1) 是细胞应激反应的关键调节者,包括炎症和新陈代谢.
• 骨髓SIRT1在肝炎中所起的作用已知,但其在冷期间肝细胞编程细胞死亡中的功能尚不清楚.
• 了解肝细胞SIRT1的作用对于改善肝移植结果至关重要.

研究的目的:

• 研究肝细胞特异性SIRT1在冷藏供体肝脏和再输血后肝移植中的作用.
• 阐明SIRT1影响肝细胞在寒冷压力下被编程的细胞死亡途径的分子机制.
• 确定潜在的治疗点,以减轻移植期间的肝损伤.

主要方法:

• 翻译研究涉及人体正体肝移植 (OLT) 和小鼠OLT模型.
• 肝细胞特异性SIRT1-Knockout (KO) 肝脏与OLT接受者的对照肝脏的比较.
• 使用初级小鼠肝细胞进行实验室内研究,这些肝细胞经过冷激活以向基因敲除 (SIRT1,GSDME,IL18Rβ).
• 对亡标记物 (Bcl-2,裂开的酶-3,XIAP) 和 GSDME 处理的分析.

主要成果:

• 在人体OLT中,肝脏SIRT1水平与抗亡性Bcl-2相关,并且与再输血后的割裂caspase-3负相关.
• 在小鼠中,肝细胞特异性SIRT1缺乏症加剧了亡和GSDME介导的细胞死亡,损害了肝功能和OLT存活率.
• 缺少SIRT1导致GSDME处理和IL18在冷压肝细胞中的分泌量增加.
• 在体内中和IL18挽救了肝细胞损伤,并恢复了缺少SIRT1的OLT中的抗亡表型.

结论:

• 肝细胞SIRT1对冷藏诱导的肝损伤和编程细胞死亡起着关键的保护作用.
• 一个涉及肝细胞SIRT1和IL18的新型分子电路调节肝移植中的细胞死亡途径.
• SIRT1-IL18轴代表了一个有前途的治疗点,以提高肝移植的存活率和功能.