在受体的内在无序区域内引发的新型共价修饰器诱导的局部形态变化
Michael T Harnish1, Daniel Lopez1, Corbin T Morrison1
1Department of Biochemistry & Cellular and Molecular Biology, University of Tennessee, Knoxville, TN 37996, USA.
小分子可以改变转录因子中的内在无序区域 (IDR). 连接体和AR IDR之间的特定相互作用通过改变螺旋倾向来中和液态-液态相分离 (LLPS).
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 生物物理学的生物物理.
- 计算化学计算化学
背景情况:
- 转录因子中的内在无序区域 (IDR) 对液体凝聚物形成和基因调节至关重要.
- 研究IDRs的可药性以及小分子如何影响其稳定性的研究对于治疗开发至关重要.
- 向雄激素受体 (AR) 的共价联体可以中和其相关的凝聚物.
研究的目的:
- 了解对人类AR的联结体-IDR相互作用的特异性.
- 阐明小分子中和AR的液-液相分离 (LLPS) 的机制.
- 探索设计调节AR IDR结构和凝结物形成的新型分子的潜力.
主要方法:
- 计算机模拟对从人体AR结合各种联体的片段进行了计算机模拟.
- 分析的重点是连接体对局部二次结构,蛋白质接触图和蛋白质-连接体接触的影响.
- 研究了特定的相互作用,如皮拉和,以了解它们在调节IDR特性中的作用.
主要成果:
- 不同的共价联结体对AR片段的结构性质产生不同的影响.
- 有效的中和剂形成特定的相互作用,比如皮拉与酸盐,这显著改变了IDRs的螺旋倾向.
- 这些特定的相互作用是理解LLPS中和机制的关键.
结论:
- 特定的联体-IDR相互作用对于调节内在无序区域的结构和功能至关重要.
- 这些发现提供了关于某些小分子中和AR液态-液态相分离的机制的见解.
- 这种知识可以指导针对性治疗的未来设计,旨在影响AR IDR结构和凝结力学.
更多相关视频
14:02Optimizing the Genetic Incorporation of Chemical Probes into GPCRs for Photo-crosslinking Mapping and Bioorthogonal Chemistry in Live Mammalian Cells
Published on: April 9, 2018
15:05Deciphering the Structural Effects of Activating EGFR Somatic Mutations with Molecular Dynamics Simulation
Published on: May 20, 2020
相关概念视频
Internal Receptors
Covalently Linked Protein Regulators
These groups modify specific amino acids in a protein....
The Two-State Receptor Model
The binding affinity of a drug determines its interaction with...
Cooperative Allosteric Transitions
Conserved Binding Sites
Binding sites are often located in large pockets, and if their location on a protein’s surface is unknown, it can be predicted using various approaches. The energetic method computationally...
Types of Receptors: Internal Receptors
Similar to membrane-bound receptors, the binding of a ligand to the intracellular receptor of causes a conformational change in the...
