产生一种新型SORT1×HER2双特异抗体-药物结合物,向HER2-低表达瘤

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫治疗是一种免疫疗法.
• 药物开发 药物开发

背景情况:

• 人类表皮生长因子受体2 (HER2) 是抗体-药物合物 (ADC) 的验证标,但在具有低HER2表达的患者中有效性有限.
• 现有的针对HER2的ADC为高表达HER2的瘤提供了好处,但需要针对更广泛的患者群体进行优化.
• 索尔提林-1 (SORT1) 在瘤中与HER2共同表达,并表现出快速的内化,使其成为潜在的协同目标.

研究的目的:

• 开发和评估针对HER2和SORT1的双特异抗体药物合物 (bsADC),以克服HER2向ADC在低HER2表达瘤中的局限性.
• 评估一种新型双特异抗体 (bsSORT1×HER2) 的结合,内化和 HER2 降解能力.
• 在临床前模型中确定bsADC (bsSORT1×HER2-DXd) 的体外细胞毒性和体内抗瘤疗效.

主要方法:

• 开发一种针对HER2和SORT1 (bsSORT1×HER2) 的双特异性抗体 (BsAb).
• 将bsBsAb与细胞毒性有效载荷DXd相结合,形成一个bsADC (bsSORT1×HER2-DXd).
• 在MDA-MB-231异种移植小鼠模型中评估bsADC结合,内化,HER2降解,HER2低表达瘤细胞中的细胞毒性和抗瘤疗效.

主要成果:

• 该bsSORT1×HER2抗体在HER2低表达瘤细胞上表现出强烈的结合和内化活性.
• 该bsADC (bsSORT1×HER2-DXd) 对HER2低表达瘤细胞表现出强烈的细胞毒性.
• 在用bsadc治疗的MDA-MB-231异种移植小鼠模型中观察到显著的抗瘤疗效.

结论:

• 一种针对HER2和SORT1 (bsSORT1×HER2-DXd) 的双特异性抗体-药物结合体对HER2-低表达瘤有效.
• 这种bsADC策略为更广泛的患者提供了一种有希望的方法,以提高针对HER2的ADC疗法的疗效.
• 针对共同表达的瘤抗原的bsADCs的发展代表了癌症治疗的重大进展.