登革热病毒NS5-RdRp抑制剂的设计,合成,评估和分子动力学模拟
Keli Zong1,2, Wei Li2, Yijie Xu2
1Faculty of Environment and Life, Beijing University of Technology, 100 Pingleyuan, Beijing 100124, China.
Pharmaceuticals (Basel, Switzerland)
|November 25, 2023
概括
新型登革热病毒 (DENV) 抑制剂SW-b和SW-d是使用计算机辅助药物设计开发的. 这些化合物表现出强大的抗病毒活性和低毒性,针对DENVRNA依赖RNA聚合酶 (RdRp) 进行潜在的新疗法.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药用化学 医学化学
- 计算化学的计算化学
背景情况:
- 登革热病毒 (DENV) 是蚊子传播的重要病原体,没有特定的抗病毒疗法.
- 现有的DENVRNA依赖RNA聚合酶 (RdRp) 的全抑制剂,化合物27和29,表现出强烈的活性.
- 优化这些抑制剂对于开发有效的DENV治疗至关重要.
研究的目的:
- 使用计算机辅助药物设计 (CADD) 来优化现有的DENV RdRp全抑制剂.
- 合成和评估新型化合物的抗DENV活性和安全性.
- 阐明最有前途的化合物的作用机制.
主要方法:
- 使用CADD对化合物27和29的基于结构的优化.
- 基于对接分数,ADMET预测和结构多样性的九种新型化合物的合成.
- 通过细胞病变效应 (CPE) 和酶抑制试验进行体外抗DENV活性评估.
- 细胞毒性评估和分子动力学 (MD) 模拟.
主要成果:
- 两种新型化合物SW-b和SW-d显示出强大的抗DENV2活性 (IC50值分别为3.58±0.29μM和23.94±1.00μM).
- SW-b和SW-d表现出较低的细胞毒性 (CC50值为24.65μmol和133.70μmol),具有有利的选择性指数.
- MD模拟显示,SW-b和SW-d在DENV NS5 RdRp域内增强了π-π包装相互作用,阐明了它们的全抑制机制.
结论:
- SW-b和SW-d代表了开发针对DENV NS5 RdRp的新型全抑制剂的有希望的化合物.
- 该CADD方法有效指导了DENV抑制剂的优化.
- 需要进一步的体内研究来评估SW-b和SW-d的药理和毒理概况.
