BRD4-BD1的高分辨率晶体结构与一种新型抑制剂前体复合在一起

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 分子生物学分子生物学
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 主体和超终端域 (BET) 蛋白质,特别是BRD4,与各种疾病有关.
• 向BRD4基域提供了一个有前途的治疗策略.

研究的目的:

• 为了确定BRD4原蛋白的新型小分子抑制剂.
• 描述一种新发现的化合物的结合模式和抑制机制.

主要方法:

• 使用高通量查 (HTS) 来识别潜在的BRD4抑制剂.
• 用1.6 Å分辨率的共晶X射线晶体学来确定结合结构.
• 进行生物化学测试以评估抑制活性.

主要成果:

• 化合物3被确定为一种强大的BRD4抑制剂,通过HTS.
• 发现的共同晶体结构化合物3占据了BRD4.4的KAc结合口袋.
• 化合物3与Asn140形成关键键键,并参与疏水相互作用,阻断乙化素结合.

结论:

• 化合物3通过破坏与乙化素的相互作用,有效地抑制BRD4.
• 化合物3是开发结构新的BRD4抑制剂的有希望的头.
• 这一发现为针对BRD4介导疾病的新治疗剂开辟了道路.