在体内的全脑基编辑扭转了Mef2c突变小鼠的行为变化
Wei-Ke Li1,2,3, Shu-Qian Zhang3,4, Wan-Ling Peng2
1Songjiang Research Institute, Songjiang Hospital & MOE-Shanghai Key Laboratory for Children's Environmental Health, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.
Nature neuroscience
|November 27, 2023
概括
研究人员开发了一种新的基准编辑器,以纠正与小鼠自闭症谱系障碍 (ASD) 相关的基因突变. 这种突破性的方法逆转了行为变化,为遗传性脑疾病提供了潜在的新疗法.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 生物技术是生物技术.
背景情况:
- 自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种复杂的神经发育状况,通常与遗传突变有关.
- 目前对ASD的治疗策略主要集中在症状管理上,解决潜在遗传原因的选择有限.
- 整脑基因组编辑以纠正单基基因突变并逆转相关的体内行为缺陷仍然是一个重大挑战.
研究的目的:
- 开发和验证一种新的细胞因子基编辑系统,用于在体内纠正大脑中单基突变.
- 在与MEF2C基因突变相关的自闭症谱系障碍 (ASD) 的动物模型中研究这个基基编辑器的治疗潜力.
- 评估基编辑器在具有Mef2c突变的小鼠中逆转行为异常的能力.
主要方法:
- 开发一种阿波利波蛋白B信使RNA编辑酶,催化聚嵌入型细胞酶基编辑器 (AeCBE) 系统,用于C·G转化为T·A基.
- 构建了表现出与ASD相关的行为表型 (过度活跃,重复性行为,社会缺陷) 的Mef2cL35P异构卵性小鼠.
- 输静脉注射携带AeCBE系统的穿透血脑屏障的腺相关病毒 (AAV),以向小鼠大脑中突变的Mef2c基因.
主要成果:
- 在小鼠大脑中的Mef2c基因中成功编辑突变的C·G基对.
- 在AeCBE治疗后,重建关键大脑区域的Mef2c蛋白水平.
- 在Mef2c突变小鼠中,过度活跃,重复行为和社会异常的显著逆转.
结论:
- 开发的 AeCBE 系统证明了有效的 in vivo 基编辑在大脑.
- 这项研究为纠正大脑中单基基因突变提供了一个有前途的范式,对ASD等神经发育障碍有潜在的应用.
- 全脑基因组编辑为扭转遗传缺陷和相关行为表型提供了潜在的治疗途径.
