在携带Rag1低形态突变的小鼠模型中,通过lentiviral载体基因疗法部分纠正免疫缺陷
Maria Carmina Castiello1,2, Martina Di Verniere1,2, Elena Draghici1
1San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy.
Frontiers in immunology
|November 29, 2023
概括
基因疗法 (GT) 在重新组合激活基因 (RAG) 突变的小鼠模型中部分纠正免疫缺陷. 在临床应用之前,需要对复杂RAG1SCID患者进行进一步的研究.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 基因治疗 基因治疗
- 遗传疾病 遗传性疾病
背景情况:
- 重组激活基因 (RAG) 1和2缺陷导致严重的综合免疫缺陷 (SCID),这是最常见的形式.
- 具有低形态RAG突变的患者呈现出各种免疫失调,包括Omenn综合征和结合性免疫缺陷与颗粒瘤和/或自身免疫 (CID-G/AI).
- 病毒载体 (LV) 基因疗法 (GT) 是 RAG1 SCID 血造干细胞移植的潜在替代方案,但由于残留的 RAG1 表达和免疫失调,在低形态突变患者中存在风险.
研究的目的:
- 评估lentiviral vector (LV) 基因治疗 (GT) 在具有低形态Rag1突变的小鼠模型中的疗效.
- 评估GT的安全性和免疫校正潜力,使用RAG1SCID临床试验中使用的相同的LV和促进剂 (MND).
主要方法:
- 两种低形态的Rag1小鼠模型 (Rag1F971L/F971L和Rag1R972Q/R972Q) 用LV编码RAG1.1进行治疗.
- 移植后分析了免疫细胞种群,胸膜发育和抗体反应.
- 评估了自身免疫标记物和载体集成,以评估安全性.
主要成果:
- 接受GT治疗的小鼠显示B,T和白细胞数量有所改善,免疫细胞的再分配和胸膜发育阻碍的纠正.
- 在体内挑战后观察到抗原特异性抗体反应的部分恢复.
- 没有检测到自身免疫的明显迹象,尽管发生了胸膜扩大,与插入性突变发生无关.
结论:
- 病毒载体基因疗法显示,在低形态RAG1患者中,有可能部分缓解联合免疫缺陷.
- 在对这些复杂患者进行RAG基因治疗之前,对相关模型进行广泛的疗效和安全性研究至关重要.
- 该研究强调需要在治疗策略中仔细考虑残留RAG1表达和免疫失调.
