在使用深度学习模型的PD-L1对手的自抑制域的基进化
Odessa J Goudy1, Amrita Nallathambi1, Tomoaki Kinjo1
1Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC 27599.
概括
研究人员利用深度学习 (DL) 为癌症治疗设计了高亲和度蛋白质结合剂. 这种计算方法快速设计了自抑制域 (AiDs),在瘤环境中条件激活PD-L1对手.
科学领域:
- 计算生物学是一种计算生物学.
- 蛋白质工程是一种蛋白质工程.
- 药物发现 药物发现
背景情况:
- 在计算上设计高亲和度蛋白质结合剂仍然具有挑战性.
- 自抑制域 (AiDs) 可以掩盖蛋白质活性,直到需要.
研究的目的:
- 开发一个深度学习 (DL) 管道,用于为PD-L1对手设计AID.
- 为了创建由瘤特异性蛋白酶激活的条件抗癌剂.
主要方法:
- 使用AlphaFold2和ProteinMPNN进行蛋白质设计的代深度学习 (DL).
- 通过蛋白酶敏感链接器将新设计的AID与PD-L1抗剂融合.
- 在蛋白酶治疗后测定条件PD-L1结合的测定.
主要成果:
- 在23个设计的融合蛋白中,9个显示有条件的PD-L1结合.
- 没有亲和力成熟的四种AiD与PD-L1抗剂结合,其KD低于150nM.
- 最低的平衡解离常数 (KD) 达到0.9nM.
结论:
- 基于深度学习 (DL) 的蛋白质建模能够快速生成高亲和度结合剂.
- 这种方法有助于设计条件蛋白疗法,用于向癌症治疗.
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